H2020 2017 - STARFISH DNA (STAlling the Replication Fork via the Impedimental Stabilization of Higher-order DNAs)

La plupart des agents anticancéreux actuellement utilisés en clinique créent des dommages de l’ADN, générant ainsi un stress réplicatif qui conduit à terme à une grande instabilité génétique au sein des cellules traitées conduisant à la mort des cellules en prolifération. Une alternative à l’utilisation de ces agents génotoxiques est l’utilisation d’agents thérapeutiques qui interagissent réversiblement avec des structures alternatives de l’ADN (c’est-à-dire l’ADN qui n’est pas sous une forme duplexe), de façon à augmenter la spécificité des traitements pour les cellules et tissus tumoraux. Cette stratégie est actuellement au cœur d’un engouement sans précédent, notamment via le ciblage des quadruplexes d’ADN ; dans le cadre du projet STARFISH DNA (pour "Stalling the Replication Fork via the Impedimental Stabilization of Higher-order DNAs"), nous nous proposons d’étudier l’intérêt thérapeutique d’une autre famille de structures alternatives de l’ADN, les jonctions d’ADN à trois voies. Ces structures se forment en amont et en aval de la fourche de réplication. La stabilisation de ces structures par des petites molécules (ou ligands) permettrait donc de bloquer la progression des fourches de réplication pouvant aboutir à des cassures associées aux fourches et à la mort cellulaire des cellules en prolifération. Le but de ce projet est d’identifier et de valider l’utilisation thérapeutique de ligands de jonctions d’ADN à trois voies, seuls ou en combinaison avec d’autres agents au mode d’action établi (approche dite de létalité synthétique) pour lutter contre le cancer, avec un soin tout particulier apporté à l’élucidation des mécanismes sous-jacents à leur activité thérapeutique.

Porteur de projet : Dr David Monchaud